הקדמה:
הדימוי של החיים כמין שעון אורגני, שזמנו מוגבל וקצוב מראש, קיבל בשנות ה-60 של המאה הזאת משמעות מוחשית ביותר. הדבר קרה בעקבות ניסויו של ליאונרד הייפליק, אשר הראה כי כאשר מאפשרים לתאים שנלקחו מרקמה של עובר אנושי להתחלק באופן חופשי, הם מתחלקים כ-50 פעם ואחר כך מתים. ממצא זה מצביע לכאורה על כך שהמוות מוכתב לנו באופן גנטי וכי השעונים הביולוגיים שבתאי גופנו מתחילים לתקתק עם הלמות לבנו הראשונה.
לאחרונה נעשה ניסיון באוניברסיטת קליפורניה להתחכם לשעון הביולוגי ולהאריך אה החיים על ידי דחיית גיל ההולדה. התברר שכאשר מונעים מדורות של נקבות זבובי הטיסה להזדווג בגיל צעיר, תוחלת החיים של הנקבות בדור ה-12 גדלה ב-60%.
אבל גם שעונים ביולוגיים יודעים להתחכם. והדוגמה המופלאה ביותר היא השעון הביולוגי של הבמבוק. זהו שעון מופלא לא רק משום שהוא מונה במדויק מחזורי זמן של 120 שנה, כי אם גם משום שהוא נועד להוציא לפועל תכנית נקמה שטנית בדובי הפנדה, הניזונים אך ורק מהבמבוק. שנה אחר שנה מתרבה הבמבוק התרבות לא מינית, באמצעות חוטרים שמספקים לדורות של דובי פנדה מזון בשפע ומאפשרים להם להתרבות ולהגדיל את אוכלוסייתם ללא הפרעה. ואז, אחרי 120 שנים, הוא מוציא פריחה, עובר הפריה מינית, מגדל זרעים ומת. נדרשת תקופה של עשר שנים עד שהזרעים מתפתחים לצמח בוגר היכול לספק מחדש מזון לפנדות. אבל במהלך עשר שנים אלו, מרבית אוכלוסיית הפאנדות גוועת מרעב. כך משמיד הבמבוק את אויבו הגדול ביותר.
אם כן, על השעונים הביולוגיים שבגופנו – פרופ׳ ישראל אשכנזי.
ישראל אשכנזי הוא פרופסור במחלקה לתורת האדם בבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב. תחום התעניינותו העיקרי הוא השונות הביולוגית, זו הנוצרת במהלך הדורות וזו הבאה לידי ביטוי בטווחים קצרים של יממה. בעשר השנים האחרונות הוא מקדיש את רוב זמנו לחקר היחסים בין הזמן לבין הביולוגיה.
ישראל אשכנזי44
לביולוג האמון על טיפול בתהליכים בני כימות קשה מאוד להתמודד עם תפיסת הזמן כמושג מופשט או כמהות ערטילאית. קושי זה נובע מאי היכולת לאמץ את ההגדרות המילוניות של מושג הזמן או לקבל את הניסיונות המדעיים להסביר את מהותו. בחלק מאלה נעשה שימוש במילים נרדפות או במושגים שיש להגדירם. באחרים הוא מתואר כיחידה נקודתית או מוצג כמערך חסר תחומים – כל העבר, ההווה והעתיד. גם לגבו כיווניותו חלוקות הדעות. אחדות מעידות על התקדמותו בכיוון אחד, ואחרות מתייחסות אליו כאל משהו שנעים עליו אחורה וקדימה, כתפיסה המוצגת בקהלת ג׳ ט״ו: ״מה שהיה כבר הוא ואשר להיות כבר היה״.
עם זאת, יש לאדם ״תחושת בטן״ לגבי הבנת מערך הזמן או התייחסות אליו. ייתכן שתחושה זו נובעת מהעובדה שמערך זה חקוק ביסודות המרכיבים את מבנהו הביולוגי. הווי אומר, הזמן הוא חלק מהחומר ההיולי של האורגניזמים. בכוונתי להתמקד ברעיון זה של היות הזמן חקוק במבנה של האורגניזם, ובמשמעות שיש לכך על תיפעול המערכות של האורגניזם. אך מכיוון שאין ביכולתי להתמודד עם מושג הזמן הנתון במרכאות והמבטא מערך שאינו תחום, השמטתי מנושא הרצאתי את המלה זמן והמרתיה במלה שעון. מכשיר זה יקל עלי לתחום קטעים מאותה מהות ערטילאית ולהופכם לאמות מידה ישימות לאומדנם של תהליכים ביולוגיים. השעון המוכר לכולנו נוצר על ידי השוואה בין שני תהליכים, אשר כל אחד מהם מתבצע בקצב קבוע (קצב ההתפרקות של רדיואיזוטופים או שיחרור מבוקר של קפיץ וכדומה). כל אחד מתהליכים אלה יכול להוות שעון לגבי אומדן קצב פעילותו של התהליך השני. ההשוואה בין שני התהליכים תנוסח כדלהלן: ״כאשר תהליך א׳ בוצע X פעמים, בוצע תהליך ב׳ Y פעמים״. כל פעימה של כל אחד משני תהליכים אלה יכולה לשמש כיחידה לאומדן זמן. לזמן המבוטא ביחידות השעון ערכים הנתונים לכימות ולייחוס מספרי, והדרך סלולה לאמוד בעזרתו את קצבו ומשך פעילותו של כל תהליך. שעון מעין זה יאפשר למדוד את רמת הסוכר בדם בשעה 09:12 או בשעה 20:45, לברר כמה סוכר נוצר בדם בין הזמנים האלה ולנבא מה תהיה רמת הסוכר עשרים שעות אחרי 20:45. אולם נושא הרצאתי אינו השעון מעשה ידי אדם, אלא השעון באדם או באורגניזם – השעון הביולוגי. נושא זה מעלה שאלות אלה: 1) האם קיים שעון ביולוגי. 2) אם הוא קיים, מה נחיצותו או תועלתו לאורגניזם. 3) האם הוא מדויק כשעון מעשה ידי אדם. 4) האם הוא ניתן לשליטה ולכיוונון על ידי גורמים שמחוץ למערכת הביולוגית.
התשובות שאציג מייצגות את תפיסתי שלי את המערכת הביולוגית, ולכן ייתכן כי הן יהיו שונות מהתשובות שהיה נותן חוקר אחר.
הזמן חקוק במבנה של האורגניזם
מערכות סדר והשעון
קיימות כמה גישות באשר להבנת יחסי הגומלין בין אוכלוסיות או בין פרטים ביולוגיים שונים. אחת מהן מחייבת קיומו של אירגון על, המתכנן את כל היקום כיחידה אחת. גישה אחרת, זו המקובלת עלי והמכונה הגישה האינדיבידואליסטית, ממקמת במרכז היקום את האורגניזם הבודד. אורגניזם זה משחרר לסביבתו פלטים של תכונות, ללא התייחסות להשפעתן על כל המצוי סביבו. אורגניזם זה הוא קופסה המכילה מערכים של תכונות ומידע, המורים לו איך לממש את התכונות הללו, ועל כן בפעולותיו הוא מגלם אנוכיות מופלגת. יעוד חייו הוא לממש את תכונותיו ולהעבירן בתורשה לדור הבא, אך מכיוון שקיימים בסביבה אורגניזמים נוספים, שכל אחד מהם נוהג באותה דרך, מתחככות התכונות זו בזו, ותוצאת החיכוך מכתיבה את מבנה יחסי הגומלין שבין האורגניזמים. אין כל דמיון בין יחסי גומלין אלה לתצורות דומות של שיתוף או הבנה, הקיימות כביכול בחברת בני אנוש. אם לאורגניזם לא יהיה צורך ביחסי הגומלין, הן ייעלמו, ואלו שלא ייעלמו, יישארו מכיוון שהן מועילות לו, מועילות במובן ההישרדותי, האדפטיבי. מחווה היא מונח שאינו מובן לאורגניזם, ולכן הוא אינו מסוגל לעשות מחוות כלפי אורגניזמים אחרים. הדרך היעילה ביותר עבור האורגניזם למימוש מטרותיו היא לתכנן את מעשיו. לשם כך עליו ליצור מנגנון שידע איך לסדר את פלט התכונות על מנת לממש אותן. אם כן, בקופסת האורגניזם יש כעת שלוש מערכות: מערכת תכונות,
מערכת מידע למימוש התכונות ומערכת מידע לקביעת סדר הופעתן. בשלב זה עדיין אין האורגניזם זקוק לשעון. הוא יכול לבחור באקראי אחת מתכונותיו ולתפעלה, ובהגיע רמת התיפעול של תהליך זה לעוצמה מסוימת (או בגמר התהליך) תופעל, ושוב על ידי בחירה אקראית, תכונה אחרת. בגמר הסבב הראשון של ביטוי כל מערך התכונות יתחיל סבב נוסף, והסדר של הופעת התכונות בסבב זה אינו חייב להיות דומה לסדר ששרר בסבב הקודם. משך תהליך הביטוי של תכונה אחת יכול להיות שונה ממשך הזמן של תהליך הביטוי של תכונה אחרת, וגם משך הזמן של תהליך הביטוי של אותה תכונה יכול להיות שונה בכל אחד מהסבבים. על ידי תעייה, ברירה וחיכוך בין סדרים שונים של פרטים באוכלוסייה ייווצר בסופו של דבר סדר נבחר של ביטוי התכונות השונות. סדר זה מורכב מתנודות (אוסצילציות) של פתיחה וסגירה של תהליכים בסדר קבוע, אך עדיין אין בו כל כפייה של ממדי זמן, הן על משכה של התנודה והן על משכו של כל הסבב.
לו היה האורגניזם ממשיך לחיות בסביבה של תוהו ובוהו נוסח ספר בראשית, היה די בסדר הנבחר (כפי שתואר לעיל) של הופעת התכונות כדי להבטיח את פעילותו. אולם שינויים שהתחוללו בסביבה התחילו להעיק על האורגניזם. מכיוון שהתייחסתי למושג תוהו ובוהו במשמעותו המקראית, אמשיך להשתמש בתיאור המקראי כדי להבהיר את הבעיות שלתוכן נקלע האורגניזם. ביום הראשון מופיעות ביקום תופעות האור והחושך, המייצגות תנודה פוטופריודית, אך ללא ייחוס של ממד זמן. ביום השני חוזרת התנודה הזאת על עצמה, אבל מכיוון שעדיין אין ייחוס לזמן, אי אפשר לכנות את מערך החזרות של התנודה – מחזור. ביום השלישי שוב חוזרת על עצמה התנודה הפוטופריודית, ומופיעה תנודה נוספת, שמקורה ביצירת גבולות ברורים בין היבשה למים. תנועת המים ליבשה וחזרה יוצרת מערכת תנודות המכונה גאות-שפל. גם משכן של תנודות אלו לא מוגדר, כי עדיין לא הופיע כימות של ממד הזמן. ביום הרביעי האור והחושך מעוצבים למאורות. הפסוק מתאר את שאירע: ״להבדיל בין היום והלילה והיו לאותות, למועדים ולימים ולשנים״. כאן מופיע סוף סוף כימות של ממד הזמן, באמצעות אותות המייצרים תנודות בעלות אורך קבוע ומכומתות ביחידות זמן, וכן מופיע מחזור (rhythm) המורכב מתנודות בעלות משך זמן קבוע. כך נוצר לראשונה שעון חיצוני.
שעון הגוף הסיני
כעת מוצבות שתי מערכות של תנודות גליות, האחת נוכח רעותה – המערכת הקוסמית, המכילה מחזורים מסודרים ומאורגנים, והמערכת הביולוגית, המכילה רצפי סדרים של תנודות, לא קבועים ולא אחידים מבחינת משכי הזמן של התנודות השונות. ההתנגשות בין שתי מערכות אלו תגרום לכך שתנודות המערכת הביולוגית יתחילו להדהד בהתאם לקצבו של השעון החיצוני. אחת הסיבות לכך היא העובדה שמערכות המהדהדות בתנודתיות קבועה סוחפות את סביבתן להדהד באותו תדר. אולם הסיבה העיקרית לזה שהמערכת הביולוגית תתחיל להדהד בתדר השעון החיצוני היא התועלת הטמונה בתיאום זה למערכת הביולוגית. להדגמת התועלת הזאת נניח שעלינו לתכנן מערכת הדומה למערכת הפוטוסינתזה של הצמחים והמורכבת מתאים קולטי אור, שכל אחד מהם יכול לקלוט כמות מוגבלת של אנרגיית אור. אם עלות ההפעלה של כל תא היא גבוהה, כדאי לנו לתכנן את המערכת כך, שכמות התאים שתיחשף בכל יחידת זמן תקביל לעקומה של עוצמת האור. אם העקומה של עוצמת האור היא בעלת מחזור של 24 שעות, נתכנן את כמות התאים הנחשפים כעקומה גלית, שגם לה מחזור של 24 שעות. כך נגיע ליעילות מלאה של קליטת האור במחיר הזול ביותר. “חשיבה״ זו אומצה על ידי המערכות הביולוגיות.
שעון הפרחים הוא דוגמה נאה לביטוי מחזורי של 24 שעות
ברבות הימים נוספו לסביבה האופפת את האורגניזם שעונים חיצוניים רבים, הן בעלי אופי פיסיקלי והן כאלה הכוללים פלטים של אורגניזמים אחרים. בסביבת האדם הופיעו גם שעונים חיצוניים הבנויים מייצור מלאכותי של אורחות התנהגות. המערכות הביולוגיות מגיבות לכל השעונים האלה, כל אחת בדרכה שלה, בהתאם לתועלת הגבוהה ביותר שהיא יכולה להפיק ממנו.
דוגמה נאה לביטוי מחזורי של 24 שעות היא שעון הפרחים. שעונים אלה מורכבים מקבוצות של צמחים שונים, אשר כל אחת מהן פותחת את עלי הכותרת של פרחיה בשעה אחרת ביום (איור 1). דוגמה אחרת לתקופתיות כזאת תיווצר כאשר נכמת את פעילותם של עכברים בכל אחת משעות היממה. מתברר שהם פעילים בעיקר בשעות הלילה, אך משך פעילות זו, המיועדת בעיקר לאיסוף מזון, משתנה בכפיפות לשעון חיצוני נוסף, והוא העקומה של מספר הטורפים הליליים בכל אחת משעות הלילה. ההידהוד לתדרי השעונים החיצוניים אינו רק תכונה של בעלי חיים וצמחים. גם תכונות של בני האדם מראות עקומות גליות, המהדהדות לשעונים חיצוניים. היו אלה הסינים שכבר לפני מאות שנים קבעו את שעון היממה של התנהגות האיברים בגוף47 האדם (איור 2). לדעתם, לכל אחד מהאיברים המצוינים בשעון יש שעתיים ביממה שבהן הוא פעיל ביותר, ובדיוק לאחר 12 שעות יש שעתיים שבהן פעילותו מגיעה לשפל. כיום ברור שהסינים טעו באשר לזיהוי האיברים והתהליכים, אבל צדקו לגבי עצם קיום התופעה. באיור 3 מוצגת העקומה היממתית של כמות הלימפוציטים ביחידת נפח של דם האדם. לעקומה זו, החוזרת על עצמה מדי יממה (אם לא חלים שינויים בתנודת האותות החיצוניים) שעות שיא ושפל, המוגדרות בריקנות על ציר הזמן החיצוני. עקומות כאלה, שמשכן הוא 24 שעות, נמצאו במאות משתנים ביולוגיים שנבדקו באדם, בבעלי חיים ובצמחים. לכל אחד מהן שעות שיא ושפל האופייניות לה. אם נסדר את העקומות של המשתנים השונים על ציר הזמן, נקבל סדרת גלים, הנותנת את התיאור המדויק והתקין של מערך הפעילות הביולוגית של כל אורגניזם, מעין טביעת אצבעות של תיזמון המערכים (temporal order).
חיים ומוות על פי השעון
המחזורים היממתיים של המשתנים השונים מתבטאים גם בתופעות הממצות במשותף מספר רב של משתנים. כך קיימת עקומה יממתית לתדירות לידות, עקומה אחרת למספר האנשים המתים משבץ לב ועקומה יממתית לאלה הלוקים בשבץ מוחי. גם לתכונות קוגניטיביות ולרמות ביצוע עקומות יממתיות, אשר שעות השיא והשפל שלהן מאופיינות למשימה הנבדקת. באיור 4 מתוארות שלוש עקומות יממתיות השונות זו מזו בשעות השיא והשפל. האחת מתייחסת למשימה קלת ביצוע, השנייה למשימה בעלת קושי בינוני והשלישית למשימה קשה. לשם השוואה, בכולן מופיעה עקומת הטמפרטורה של האנשים הנבדקים.
עקומות אלו מלמדות שהאורגניזם יודע להגיב לשעונים חיצוניים, אך עדיין לא הוצגה כל הוכחה, כי אכן קיים שעון ביולוגי החבוי באורגניזם.
בתחילת דברי טענתי כי הזמן הוכלל בין מרכיביה העיקריים של המערכת הביולוגית. אקצין ואומר, שהעובדה שהאדם יצר לו מודדי זמן, כמו שעונים ולוחות, לא נבעה בהכרח מחשיפתו לנוכחות של שעונים חיצוניים ומחיקויים. ייתכן שזה היה ביטוי לנוכחותה של תכונת זמן במידע התורשתי הטעון בו. לו אכן היתה קיימת באורגניזם תכונת זמן, היה ״כדאי״ לו ליצור שעונים פנימיים, בלתי תלויים בנוכחות שעונים חיצוניים, מכיוון ששילוב של זמן וסדר מקנים למטרותיו יעילות גבוהה יותר מזו המצויה בסדר בלבד. תזה זו מחייבת את מציאותו של שעון פנימי באורגניזם, שעון היודע לאמוד זמן גם בהעדרם של שעונים חיצוניים.
האם יש לתזה זו ביסוס מדעי? ב־1728 התבונן החוקר הצרפתי מריאן בצמח המימוזה וראה כי כאשר שוקעת השמש נסגרים עלי המימוזה ועם זריחתה הם נפתחים. הוא העביר את הצמח למרתף חשוך, ולהפתעתו המשיכו להופיע מחזורי הפתיחה והסגירה של העלים. תופעה זו היתה עדות ראשונה למציאותו של שעון פנימי, המכתיב לאורגניזם את תיפעול מחזוריו ללא הזדקקות לשעונים חיצוניים. 200 שנה לאחר מכן, בשנת 1928, במסגרת עבודת הדוקטורט שלה, כימתה החוקרת ההולנדית קליינהונטה את תקופת המחזור של פתיחת העלים וסגירתם בצמח Canavalia. היא מצאה שכאשר הצמח חשוף לאותות הפוטופריודיים הטבעיים למחזור, מתקבלת עקומה של 24 שעות. כאשר הוכנס הצמח לחדר שהיה מואר בכל שעות היממה, השתנה מחזור הפתיחה והסגירה של העלים ל-25 שעות. היתה זו הוכחה נוספת לא רק למציאותו של שעון פנימי באורגניזם, אלא גם לעובדה שזמן התנודה של השעון הפנימי אינו בהכרח זהה לזמן השעון החיצוני. ההבדל בין תקופת הפעימה של עקומה המונעת על ידי השעון הפנימי לזו המופיעה בנוכחות השעון החיצוני נמצאה גם כאשר נבדקה תקופת העקומה של פעילות העכברים בחשכה ממושכת או בהארה ממושכת. התברר שבשני משטרי התאורה (או ההחשכה) ממשיכה העקומה להיות מחזורית, אך בשניהם התקופה שונה במקצת מ-24 שעות. הוכחה נוספת לקיומו של שעון פנימי עלתה מהתבוננות במינים רבים של סרטנים המשתמשים במחזורי הגאות-שפל כבשעון חיצוני. זמן מה לפני השפל מוצאים הסרטנים מחסה מהיובש ומהטורפים מתחת לסלעים שבחוף הים. כאשר מעבירים סרטנים48 אלה לאקווריום שאין בו מחזוריות של גאות-שפל, הם ממשיכים להתחבא תחת הסלעים שבקרקעית האקווריום. יותר מזה, המחזוריות של התנהגות זו דומה למחזוריות המקורית בחוף הים. תאמרו, אולי אין הדבר מעיד על מציאותו של שעון פנימי, אלא על מערכת שנרכשה מהחשיפה לתנאי הסביבה? ובכן, לא כך הוא. התברר שגם סרטנים שנולדו באקווריום יתנהגו כך. כן נמצא, שלמשתנים הביולוגיים של עכברים שנולדו ושהו בסביבה נטולת אותות חיצוניים יש עקומות מחזוריות, למעט הבדל אחד: תקופת המחזורים היתה שונה במעט מ-24 שעות. במשך השנים הוכחה מציאותו של השעון הפנימי לגבי כל משתנה ביולוגי שנבדק בצומח, בבעלי חיים ובאדם. באדם הוכחה מציאותו של השעון הפנימי גם לגבי עקומות של תכונות קוגניטיביות. התברר כי לכל משתנה ביולוגי מחזור פנימי בעל תקופה אופיינית לו, שנעה סביב 24 שעות. לכן כונה השעון הפנימי הזה שעון צירקדיאני (קרוב ליממה).
תחושת הזמן של הדבורים
ובכן, התזה של קיום שעון פנימי הוכחה, אולם כדי שתיפקודו יהיה יעיל, חייב השעון הפנימי לדעת לכוונן את עצמו בהתאם לזמן החיצוני ולהציב את המחזור של כל תכונה מתכונות האורגניזם על פאזת הזמן החיצונית המתאימה ביותר. השעון הפנימי גם חייב להבחין בין שינויים יחסיים או מוחלטים החלים בין מרכיבי השעון החיצוני, בכדי לעקוב אחר חילופי העונות, כלומר עליו לדעת לכמת משכי זמן של אירועים. כמו כן, עליו לדעת לזהות את השינויים הטבעיים ברצף העקומה של השעון החיצוני בכדי לנצל מידע זה ליעול תהליכים הקשורים בתנועת האורגניזם. שתי הדרישות הראשונות הן הכרחיות לכל האורגניזמים. הדרישה השלישית חשובה בעיקר למנגנוני השעונים הפנימיים של בעלי חיים ושל האדם.
תחושת הזמן של הדבורים מביאה בחשבון את התקדמות השמש במהלך היום
דוגמה נאה לדרישה השלישית מוצגת בניסוי שעשה בשנת 1911 סנטצ׳י. הוא היטה בעזרת ראי את כיוון קרני השמש על נמלים החוזרות לקינן, וכתוצאה מכך הנמלים סטו ממסלולן. כאשר ביטל את ההטיה, חזרו הנמלים לנתיב המקורי. ניסוי זה הראה כי הנמלים נעזרות בשמש לנווט את דרכן. אולם ניווט זה אמור להיות יעיל רק לתקופה קצרה, היות שהשמש משנה את כיוונה ב-15 מעלות בכל שעה, ואם המרחק לקן הוא גדול והן יתמידו לנווט את דרכן על פי השמש, הן יסטו מהנתיב המוליך לקן. אולם התברר שהנמלים מכירות את הבעיה, ובכל שעה הן מבצעות תיקון של 15 מעלות מהנתיב הקודם. את המידע הזה לתיקון הנתיב הן מקבלות מהשעון הפנימי, המוסר להן כי עברה שעה מהתיקון הקודם. קיומה של תחושת זמן פנימית הוכחה גם מניסוי שנעשה בדבורים. במשך שישה ימים חשפו את הדבורים מספר49 פעמים ביממה למקורות מזון שהוצבו בכל פעם במקומות שונים. ביום השביעי סולקו אתרי המזון. כפי שנראה מאיור 5, מסתבר שהדבורים ידעו להעריך את הפרשי הזמנים שבהם היו צריכים לנוע מאתר מזון אחד למשנהו. מידע זה נובע מהשוואת הזמן שמספק השעון הפנימי לזה שנותן השעון החיצוני. בד בבד התברר מניסוי זה, שיעילות התקשורת בין השעון הפנימי והחיצוני אינה זהה בכל שעות המחזור. ניסוי נוסף, שביצע ב-1958 רנר (Renner) בקבוצת חרקים זו, מאשש לחלוטין את השתתפותו של השעון הפנימי בהערכת הזמן. דבורים באירופה, אשר אומנו למצוא את מזונן בשעה מסוימת ביום, הועברו בתום האימון לארה״ב. התברר שהן חיפשו מזון בהתאם לשעון האירופי ולא בהתאם לשעון האמריקני החדש. בתכונה זו של הערכת זמן משתמשת הדבורה (ובוודאי גם בעלי חיים אחרים) כדי להעביר מידע לאחיותיה בכוורת על מיקומו של מקור מזון. ריקוד הדבורה מעביר כנראה מידע לא רק על המיקום והמרחק של מקור המזון מהכוורת, אלא גם על השעה ביממה שבה פותח פרח זה או אחר את עלי הכותרת שלו.
מערכת הגנה משנית
אולם לא רק דבורים מעידות על תכונה זו של השעון הביולוגי, אלא גם בני אדם. התפתחות התחבורה האווירית מאפשרת לנו לנוע במהירות רבה בין אזורי זמן השונים מאוד זה מזה. התוצאה היא שבהגיענו לאזור זמן חדש אנו ממשיכים לחוש ולהתנהג כאילו היינו מצויים באזור הזמן הקודם, למרות הזמן שמראה השעון החיצוני. כל הדוגמאות האלו, שהובאו להוכחת פעולתו של השעון הפנימי, עדיין לא עונות על השאלה לשם מה הוא נחוץ. מדוע לא שוכללה המערכת הביולוגית, שממילא מתואמת עם השעונים החיצוניים, לרמה שהיתה מספקת גם את המידע המתקבל מהשעון הפנימי? תשובה חד משמעית לשאלה זו אין, אולם אפשר להציע כמה הסברים וסיבות לנחיצותו של שעון פנימי. ידוע כי התפתחות האורגניזם, מהביצה המופרית ועד למותו, מכילה רצף של אירועים ביולוגיים שונים, אשר כל אחד מהם חייב להופיע בעיתוי מדויק ביותר, כגון התמיינות הרקמות, הופעת מערכות אנדוקריניות, יצירת הורמוני רבייה, בשלות מערכת הרבייה והפסקת פעולתה. כל אחת מאלה ורבות נוספות חייבות להגיע לבשלות בזמן נתון בחיי האורגניזם. לו מד הזמן היחיד של האורגניזם היה השעון החיצוני, כל אירוע שהיה משנה את חשיפת האורגניזם לשעון החיצוני, או כל פגיעה במנגנונים המיועדים לקלוט את השעון החיצוני, היו משבשים את מהלך חייו. למשל, איך חיות הנתונות בשנת חורף היו יודעות מתי להקיץ מהשינה? התיאום בין הפעימה של השעון הפנימי לפעימתו של השעון החיצוני מבטיח, שגם במקרים של תקלות תקשורתיות בקליטת האותות של השעון החיצוני, יהיה באורגניזם מד זמן, אשר ימנה את הזמן העובר ויבטיח בכך הפעלה סבירה של רצף האירועים הביולוגיים. סיבה נוספת לנחיצות השעון הפנימי קשורה לאו דווקא לאירועים דרמטיים הקשורים ברצף מהלך החיים, אלא לפעילות המטבולית היממתית של האורגניזם. המערכת המטבולית מנסה להגיע לניצול גבוה של יכולתה, ויעד זה מתבטא בכך שישנם תאים המשמשים ליצירת חומרים שונים בזמנים שונים של היממה. יש תאים היוצרים ביום גליקוגן ובלילה אלבומין. שיבוש בקבלת מידע מהשעון החיצוני עלול לפגוע בפעולתו התקינה של האורגניזם. נוכחות השעון הפנימי מסוככת על פגיעות מסוג זה.
השעון הפנימי מתגלה אפוא כמערכת חלופית לשעון החיצוני, בכך שהוא מאפשר את המשך פעילות האורגניזם על צירי הזמן נם כאשר נקטעת התקשורת בין האורגניזם והשעון החיצוני. אך ייתכן שהסיבה למציאותו של השעון הפנימי אינה רק פעולתו כמערכת המה משנית על פי התזה שהצגנו קודם – השעון הפנימי היה נוצר גם ללא נוכחותו של שעון חיצוני, בגלל היעילות הגבוהה המושגת משילוב הסדר עם הזמן. בהנחה זו מובלעת הגישה הדארווינית לגבי ברירתם של המנגנונים היעילים בטבע. הווי אומר, לפני הופעת השעון החיצוני חיו אורגניזמים שונים, ואפילו פרטים בני אותה אוכלוסייה, שלכל אחד מהם היה שעון פנימי בעל תדר אחר. עם הופעת השעון החיצוני, שימש התדר שלו כאחד הכוחות של הברירה הטבעית וגרם לכך שישרדו ביקום רק אותם האורגניזמים שתדר השעון הפנימי שלהם הידהד בקצב דומה לזה של השעון החיצוני. כל האפשרויות הללו מצביעות על הצורך בקיומו של שעון פנימי, אך בד בבד מדגישות את חשיבות התקשורת בינו לבין השעון החיצוני. ניסויים רבים הוכיחו כי השעון הפנימי אכן מגן על המערכת המטבולית ועל רצף האירו50עים של מהלך חיי האורגניזם כאשר יש פגיעות בתקשורת שבין האורגניזם לשעונים החיצוניים. אך המה זו הינה לטווחי זמן קצרים. השעון הפנימי חייב להתכוונן (להסתנכרן) בתכיפות, בהתאם לזמן של השעון החיצוני. רק כך יכול האורגניזם לשמור על רמת השרידות הגבוהה שלו. חוסר כיוונון במשך תקופה ארוכה (או בתקופות מסוימות של התפתחות האורגניזם) יפגע קשות במערכת המטבולית שלו ובעיקר במערכת הרבייה, המבטיחה את המשכיות המטען הגנטי שלו. מסקנה, למרות עצמאותו של השעון הפנימי, פעולתו האופטימלית תלויה באופן מוחלט בשעון החיצוני.
חילופי האור והחושך במהלך היממה מסנכרנים את השעונים הפנימיים
שאלה נוספת הקשורה לתכונותיו של השעון הפנימי היא, מדוע התדר שלו לא זהה בדיוק לזה של השעון החיצוני. כלומר, מדוע מחזור השעון הפנימי נע בסביבות 24 שעות ולא במחזורים מדויקים של 24 שעות. כדי לענות עליה נתבונן במערכת הביולוגית של בעל חיים שמוטס מתל אביב לניו יורק. טיסה זו כרוכה במעבר מאזור זמן אחד לאזור זמן אחר, אשר הפער ביניהם הוא של שבע שעות. כדי להבטיח לבעל חיים זה רמת יעילות ויכולת שרידות זהות לאלה של פרטים דומים לו באזור הזמן החדש, חייב השעון הפנימי שלו להתכוונן מיד בהתאם לשעון החיצוני של אזור הזמן החדש. אולם דבר זה דורש מהשעון הפנימי שלו לעשות קפיצת זמן, מעשה הכרוך בקיטועם של תהליכים מחזוריים שהחלו באזור הזמן הקודם. כדי למנוע מקיטוע זה לגרום נזקים למערך המטבולי, יש לבצע את הכיוונון לאזור הזמן החדש באופן הדרגתי. אך הדרגתיות זו מחייבת גמישות באורך המחזור של השעון הפנימי, שכן אילו תדר השעון הפנימי היה מוגבל ל-24 שעות, אי אפשר היה לבצע את הכיוונון ההדרגתי. ואכן, בתחילת תהליך ההתאקלמות של בעל החיים באזור הזמן החדש, כל אחד ממחזורי התהליכים הביולוגיים שלו נע בהתאם לתדר הספציפי של שעונו הפנימי. מחזורו של תהליך אחד עשוי להיות של 25 שעות ושל האחר 23 שעות. תהליך ההתאקלמות, הידוע בכינויו jet lag, נמשך עד תום הכיוונון על פי פאזת הזמן החיצוני באזור החדש, ועם השלמת הכיוונון חוזר המחזור לתדר המדויק של 24 שעות. הטבע לא פיתח את גמישותו של תדר השעון הפנימי כדי לעזור לתיירות במטוסי הסילון. היא נועדה לסייע לבעלי חיים נודדים, שמחזורי שעוניהם הפנימיים קצרים או ארוכים בהרבה מהטווח של השעון51 הצירקדיאני.
כאן המקום להעיר, כי קיימים שעונים חיצוניים ופנימיים שתדרי פעימתם קצרים או ארוכים בהרבה מ-24 שעות. אולם כל האמור לגבי שעונים צירקדיאנים, נכון גם לגבי שעונים פנימיים בעלי תדרים אחרים.
סינכרון השעונים
מהם ערוצי התקשורת בין השעונים השונים? מהם התהליכים הביוכימיים המכוננים את השעונים השונים? מהן היחידות הגנטיות המשמשות כתבנית למידע המפעיל את השעונים הפנימיים? היכן ממוקמים השעונים בגוף האורגניזם? המידע שברשותנו אינו מספק תשובות ברורות לשאלות אלו. עדיין אין ודאות שכל הערוצים, המנגנונים והתהליכים זהים בקרב בעלי החיים השונים. אמנם, המאחד את כולם הוא היכולת לקלוט תדר של שעון חיצוני של 24 שעות ולכוונן את השעון הפנימי בהתאם לו, אבל דרכי השינוע של מידע זה ותיפעולו עשויות להיות שונות באורגניזמים השונים בהתאם לסביבות השונות שמהן באו. התרשים באיור 6 מציג את ההשערות הקיימות על אירגון הערוצים ועל מיקום השעונים השונים בגופם של בעלי החיים.
אחת השאלות המרכזיות היא מתי מתחיל ביטוי המחזור בחיי האורגניזם. באיור 7 מובא תרשים המייצג מחזורים בעובר המפוקחים על ידי האם. מחקרים חדישים הראו, כי יש בעובר קולטנים לתקשורת זו, וכי גם העובר שולח אותות המשפיעים על מחזורי האם. החוקרים נמצאים רק בתחילת הדרך, ועדיין רב הנסתר מהידוע באשר לאופן שבו פועלת המערכת ובאשר לתקשורת בין מרכיביה.
אלו הם האותות המסנכרנים את המחזורים השונים של שעוני הזמן החיצוניים? האותות הפוטופריודיים, הווי אומר חילופי האור והחושך במהלך היממה, נחשבים למסנכרנים החזקים והעיקריים בעולם החי והצומח. גאות ושפל, טמפרטורה ומזון, גם הם זוהו כאותות המסוגלים לסנכרן מחזורים שונים בצמחים או בבעלי חיים. יש הכורכים בקבוצת אותות זו גם סערות מגנטיות וקרינה של עצמים שמימיים. גם האדם מושפע מהאותות הפוטופריודיים, אך עוצמת ההארה הדרושה לאדם כדי לקלוט את אות הסינכרון הפוטופריודי גבוהה פי כמה מאשר אצל בעלי חיים אחרים. התברר גם שאפשר לסנכרן את המחזורים באדם על ידי אותות שמקורם בדפוסי התנהגות חבר52תיים. בניסוי על קבוצת מתנדבים שעברו להתגורר במערה, חשפו אותם לחילופי אור וחושך סדירים במשך שמונה ימים כדי לוודא שמחזורי תהליכיהם הם של 24 שעות. לאחר מכן סולק השעון החיצוני, וחשפו את האנשים להארה ממושכת, כשהם מנותקים לחלוטין מאותות חיצוניים. לאחר שישה ימים הופסק הניסוי ומדדו את תדרי המחזורים. כפי שניתן היה לצפות, בהעדר אותות מסנכרנים חיצוניים החלו המחזורים השונים לנוע בהתאם לתדר של השעונים הפנימיים. אך המעניין הוא שעקומת השינויים בתנועת המחזורים היתה זהה אצל כל בני הקבוצה הזאת, למעט אדם אחד. התברר כי הוא לא היה מקובל על הקבוצה מבחינה חברתית, ובמשך כל תקופת שהותם במערה הם התרחקו ממנו. עירעור או סינכרון מחזורים באדם על ידי אותות חברתיים נמצאו גם בקבוצות החיות בסביבה החשופה לשעון החיצוני הטבעי. משערים שהאות החברתי יוצר תגובה כימית הנקלטת, בדומה לאות הפוטופריודי, על ידי שעון מהסוג שנמצא בשורה העליונה באיור 6.
הבנתנו את המנגנונים המפקחים על השעון הפנימי היא עדיין מוגבלת. גם המידע על התהליכים השונים המפעילים אותו מצומצם. אך הימצאות השעונים בכל מערכי הצומח, החי והאדם מצביעה על חשיבותה ונחיצותה של תופעה זו לקיומו ולשרידותו של האורגניזם על פני כדור הארץ. התדרים של המחזורים השונים, כיוונונם על ציר הזמן החיצוני ומיקום השיאים והעמקים של עקומות המחזורים מבטאים תוצאות של תהליכי ברירה שכוונו להשגת הכדאיות והתועלתיות המירבית לצומח ולחי. משמעותה של הנחה זו היא, שעלינו לארגן את הפעילויות השונות של חיינו על פי העקומה של השעון הביולוגי שלנו. יתרה מזו, אנו יכולים לנצל את המידע המצוי בעקומות השונות של השעונים הביולוגיים להעלאת איכות החיים ולתיכנון הפעילויות השונות, בהתאם לשעון הביולוגי שלנו.
התבוננות בעקומות המבחנים הקוגניטיביים שהוצגו באיור 4 מעלה שאלות כגון אם התיכנון הנוכחי של שעות ההוראה בבית הספר מבטיח קליטה מיטבית של החומר הנלמד, אם תיכנון יום העבודה במגזרים השונים משיג את התפוקה המירבית של המגזר, אם מובאת בחשבון שעת הבדיקה כאשר אנו זקוקים למידע על רמתם של חומרים שונים בגופנו למטרת אבחנה רפואית. ולבסוף, אם אין צורך לקבוע את שעות הקבלה של תרופות או טיפולים מסוימים בהתאם לעקומה של התהליך הביולוגי שכלפיו מכוון הטיפול. התפתחות הטכנולוגיה והרפואה גרמה להפחתת יעילותם של רבים מתהליכי הברירה הטבעית, ובעיקר במערכת האדם. קיימת סכנה שההתפעמות מהישגי הרפואה והמדע תביא להחלשת הדריכות של המערכות הביולוגיות לפתח תשובות הולמות לגורמים סביבתיים. אחת התשובות הללו היתה המחזוריות הביולוגית. ייתכן שהשימוש בה יהיה יעיל יותר מהתרופות וטיפולים הכפויים על המערכת הביולוגית.
מודעות לגישה זו מורגשת בשנים האחרונות בפתרון בעיות הקשורות בתיכנון מערכי עבודה שונים, בהערכת ממצאים קליניים ובמתן טיפולים בשעות מיוחדות – הן במחלות מטבוליות והן במחלות נפש. עיקר המחקר נעשה בטיפולים ובתרופות למחלות סרטניות. התברר שעוצמת הרעילות של התרופות משתנה בהתאם לשעה שבה היא ניתנת, ושרמת הריפוי של תרופות או של טיפולים גם היא מותנית בשעה. דוגמה לטיפול מעין זה, המכונה כרונותרפיה, מוצגת באיור 8. תוצאות מחקר זה הביאו לכך שבבתי חולים מסוימים בצרפת ובארה״ב מוצמדת לחולה משאבה מתוכנתת, המזריקה את התרופה לגופו על פי העקומה הכרונותרפית המתאימה.
לידות, אירועים מוחיים וכשרים שכליים מושפעים מהשעונים הביולוגיים בגופנו
ניסיתי בקצרה ובריפרוף לתאר את שילובו ומקומו של הזמן במערכת הביולוגית. כל שאמרתי מבוטא בבהירות, בתמציתיות וביופי שאין כמותו על ידי חליל ג׳ובראן, בשירו על הזמן:
תוכל למדוד את הזמן, שאין לו מידה.
תוכל לכוון את נתיב רוחך לשעות ולעונות.
תוכל להפוך את הזמן לנהר, שעל שפתו תשב ותתבונן בזרימת המים.
אך הנצחי הקיים בך פנימה,
עד לנצחיות החיים ויודע,
כי האתמול הוא רק זיכרון היום,
והמחר רק חלומו.■53
